Quatre ans ont passé depuis les événements de No Way Home. Peter est désormais un adulte, vivant complètement seul, ayant choisi d’effacer toute trace de lui dans la vie et la mémoire de ceux qu’il aime.Dans un New York qui ne connaît plus son nom, il se consacre entièrement à la protection de la ville — Spider-Man à temps plein. Mais alors que les exigences deviennent de plus en plus lourdes, la pression provoque chez lui une évolution physique inattendue qui menace sa propre existence.  Parallèlement, une série de crimes étranges émerge, annonçant l’arrivée de l’une des menaces les plus redoutables qu’il ait jamais affrontées.